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Die seit Juli 2021 existierende Leitlinie zu Post-/Long-COVID spiegelt die zunehmende Bedeutung des Krankheitsbildes in der Gesellschaft und dessen Komplexität wider. Sie enthält mehrere sehr bemerkenswerte Textpassagen, die den Stellenwert einer komplementären und spezialisierten Diagnostik hervorheben.

In den Kernaussagen findet man die Notwendigkeit einer interdisziplinären und ganzheitlichen Herangehensweise:

„Komplexe Krankheitsbilder wie Post-/Long-COVID erfordern bei einer zunehmenden Spezialisierung im Gesundheitswesen eine generalistische interdisziplinäre Herangehensweise mit Blick auf den ganzen Menschen sowie eine Kontinuität in der Versorgung.“

Beim Kapitel Diagnostikempfehlungen werden bei der Labordiagnostik u. a. Autoantikörper hervorgehoben, aber auch inflammatorische Zytokine:

„Laborchemisch sollten Entzündungsmarker, die Gerinnung (Thrombozyten!) und (Inflammations-) Zytokine untersucht werden. Die Ergebnisse müssen im klinischen Zusammenhang beurteilt werden.“

Richtigerweise wird dann auch auf das Fehlen von wirklich spezifischen Laborwerten für Long-COVID hingewiesen:

„Somit kann weder durch eine einzelne Laboruntersuchung oder ein Panel an Laborwerten ein Post-COVID-Syndrom positiv diagnostiziert oder wahrscheinlich gemacht werden.“

Es scheint so, dass durch Long-COVID das Verständnis eines ganzheitlichen Ansatzes und für die Notwendigkeit von Spezialdiagnostik außerhalb der Mainstream Medizin bei Multisystemerkrankungen mit diffuser Symptomatik gewachsen ist. Auch wenn es keine hochspezifischen Laborparameter für das Krankheitsbild gibt …

Die postakuten Folgen von COVID-19 (PASC: Post-Acute Sequelae of COVID-19) entwickeln sich zu einem globalen Problem mit unbekannten molekularen Ursachen. PASC besteht hauptsächlich aus den Symptomen Müdigkeit, Atemnot und Konzentrationsschwäche und hält oft über den durchschnittlichen Nachbeobachtungszeitraum von acht Monaten an. Eine Impfung nach der Infektion hat keinen Einfluss auf den Verlauf und trägt nicht zum Verschwinden der Symptome bei.

Die Autoren einer nun im Juni veröffentlichten Arbeit berichten von einer Untersuchung an 318 COVID-Patienten mit überwiegend leichtem Verlauf, von denen 60 % eine PASC Symptomatik auch länger als 8 Monate nach Infektion zeigten. Labordiagnostisch konnten bei diesen Patienten überraschenderweise keine klassischen Autoantikörper des rheumatischen Formenkreises nachgewiesen werden, aber signifikanter Weise erhöhte Plasmaspiegel der Zytokine IL1ß, TNF-alpha und Interleukin 6. Diese Markerkombination konnte dann an 333 weiteren Patienten in der Langzeitbeobachtung von 10 Monaten nach Infektion bestätigt werden. Alle anderen untersuchten inflammatorischen Botenstoffe wie IL8, IL17, Interferon, IL4, IL13 zeigten keine Signifikanz.

Blutprofilierung und Einzelzelldaten aus der frühen Infektion deuten auf die Induktion dieser 3 Zytokine in proinflammatorischen COVID-19-Lungenmakrophagen hin, die eine sich selbst erhaltende Rückkopplungsschleife schaffen. Die Daten sprechen dafür, dass die gleichzeitige Erhöhung der Zytokine TNF-alpha, IL1ß und IL6 im Blut einen Biomarker für die PASC Problematik darstellt.

Literatur:
• Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Henkes SS, Bosurgi L, Dutzmann J, Sedding D, Frese T, Girndt M, Höll JI, Gekle M, Mikolajczyk R, Binder M. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022 Jun 21;3(6):100663. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100663. PMID: 35732153; PMCID: PMC9214726.

Die Verschlechterung des Immunsystems im Alter nennt man Immunseneszenz. In einer aktuellen Studie untersuchten Forscher die Wechselwirkungen zwischen kalorienreduzierter Ernährung, Mikrobiom, Stoffwechsel und dem Immunsystem. Sie zeigten, dass weniger Kalorien den Eintritt metabolischer Erkrankungen wie Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes verzögern können. Dieser Effekt ist mit Veränderungen der Zusammensetzung und den metabolischen Funktionen des Darmmikrobioms und der daraus resultierenden immunologischen Folgen assoziiert.

Als Beispiel wurde der Stuhl einer fettleibigen Probandin vor und nach einer 8-wöchigen kalorienreduzierten Diät (800 kcal/Tag) in keimfreie Mäuse transplantiert, die selber keine Bakterien im Darm hatten. Darauffolgende Mikrobiomanalysen ergaben bei den Mäusen, die den Stuhl nach der Diät eingesetzt bekamen, eine signifikant höhere Diversität der Mikrobiomzusammensetzung. Man beobachtete eine Abnahme an Proteobakterien, die in fettleibigen Menschen überrepräsentiert sind. Außerdem hatten diese Mäuse eine geringere Fettablagerung und eine verbesserte Glukosetoleranz im Vergleich zu den Mäusen, die Stuhl von vor der Diät transplantiert bekamen. Zudem zeigte sich, dass sich die Anzahl bestimmter T- und B-Gedächtniszellen reduzierte, was darauf hinweist, dass sich die Immunseneszenz verzögert.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die kalorienreduziert Diät zu einer Verringerung von Bakterienspezies im Darm führt, die als Adipositas-fördernd gelten und mit systemischen Entzündungen, Tumorentwicklung und metabolischen Erkrankungen assoziiert sind. Folgen davon sind verzögerte Immunoseneszenz und weniger Entzündungsreaktionen.

Quelle:
• Sbierski-Kind J et al. Effects of caloric restriction on the gut microbiome are linked with immune senescence. Microbiome. 2022 Apr 4;10(1):57. doi: 10.1186/s40168-022-01249-4.

Eine aktuelle Publikation im renommierten Magazin „Cell“ vom Februar dieses Jahres belegt eindrucksvoll die Magnesium-Abhängigkeit der Funktion von CD8-T-Zellen. Es zeigt sich, dass die biologisch aktive Konformation des kostimulierenden LFA-1 Oberflächenmoleküls auf zytotoxischen T-Zellen lediglich bei hoher Magnesiumkonzentration gewährleistet ist.

Damit kann die zytotoxische Effektorfunktion der CD8-T-Zellen nur bei ausreichender Magnesiumversorgung ausgeübt werden. Dieser Zusammenhang stützt sich sowohl durch Daten am Tiermodell als auch in klinischen Studien am Menschen.

Intratumorale Magnesium-Injektionen führen zu einem geringeren Tumorwachstum am Mausmodell. Beim Menschen zeigen immunologische Tumortherapien bei B-Zell-Lymphom und Lungenkrebs ein signifikant schlechteres Outcome bei niedrigen Magnesiumspiegeln im Blut. Die Ergebnisse belegen die herausragende Bedeutung der Magnesiumversorgung für die generelle Immunfunktion, insbesondere auch für die Beachtung bei immunologischen Therapiestrategien im Rahmen von Tumorerkrankungen oder Virusinfektionen.

Quelle:
• ScienceDirect, Cell: Jonas Lötscher et. al., Magnesium sensing via LFA-1 regulates CD8 + T cell effector function; 2022 Feb 17;185(4):585-602.e29. doi: 10.1016/j.cell.2021.12.039.

Manche erkranken trotz mehrfachen Kontakts mit dem SARS-CoV-2-Virus nicht an COVID-19. Schnell- und PCR-Tests deuten auf keinerlei akute Infektion. Auch über Antikörpertests lässt sich keine Erkrankung im Blutserum nachweisen. Dieses Phänomen nennen Mediziner seronegativ.

Wie entsteht dieser Schutz? Zwei Londoner Forschergruppen gehen davon aus, dass die T-Zellen gegen die internen Proteine sich bereits vor dem Kontakt mit dem SARS-CoV-2-Virus mittels Infektion über ähnliche Viren, wie zum Beispiel Corona-Erkältungsviren, bildeten. Virologen sprechen hier von kreuzreaktiven T-Zellen. Beim Kontakt der T-Zelle mit dem neuen Coronavirus kommt es in der Regel dann nur zu einer kurzen, vorübergehenden Infektion.

Warum nur manche Menschen die hilfreichen kreuzreaktiven T-Zellen für SARS-CoV-2 in sich tragen, ist noch unklar. Fest steht, dass all jene, die sich trotz mehrfacher Exposition nicht ansteckten, schon vor den Expositionen besonders viele von diesen Zellen besaßen.

Forscher des Imperial College London untersuchten in einer Pilotstudie 52 Angehörige von Corona-Patienten. Im Blut von 26 Probanden, die nicht an COVID-19 erkrankten, fanden die Forscher kreuzreaktive T-Zellen, die ihrer Einschätzung nach aus früheren Infektionen mit Erkältungsviren stammten, so berichtet das Fachjournal „Nature Communications“. Dagegen waren T-Zellen bei Erkrankten mit Symptomen schon in den ersten sechs Tagen in erhöhten Mengen zu finden. Neu gebildete T-Zellen tauchen meist erst ab zehn Tagen auf.

Kreuzreaktive T-Zellen gegen konservierte Virusproteine gelten schon seit einiger Zeit als guter Immunschutz gegen Corona. So testet zum Beispiel das US-amerikanische Unternehmen Gritstone Bio einen Impfstoff, der neben Kopien des Spikeproteins auch verschiedene Kopien von hochkonservierten Proteinen als Trainings-Antigene für das Immunsystem liefern soll.

Die „gängigen“ COVID-Impfstoff-Entwickler setzen bisher eher auf die Spikeprotein-Strategie, indem sie ihre Vakzine in bestimmten Abständen an neue Varianten anpassen.

Die Assoziation zirkulierender SARS-CoV-2-spezifischer T-Zellen bei Exposition ohne Infektion ist der erste Beweis für eine schützende Rolle kreuzreaktiver T-Zellen gegen COVID-19. Sie legen das Potenzial für eine zweite Generation T-Zell-induzierender SARS-CoV-2-Impfstoffe offen, die dem Spike-Ak-Immunescape der neuen Varianten entgehen.

Quelle:
• Rhia Kundu et al., Cross-reactive memory T cells associate with protection against SARS-CoV-2 infection in COVID-19 contacts, Nature Communications, January 2022

n der Naturheilkunde nimmt man einen Zusammenhang zwischen Qualität der Ernährung und entzündlichen Darmerkrankungen an. Dies bestätigt nun eine wissenschaftliche Untersuchung eindrucksvoll. In einer aktuellen Publikation im British Medical Journal werden Daten von 116.037 Erwachsenen aus 21 Ländern (Asien, Afrika, Europa, Naher Osten) mit niedrigem, mittlerem und hohem Einkommen ausgewertet.

Während einer Beobachtungszeit von knapp 10 Jahren entwickelten 0,4 % eine CED. Personen, die pro Tag mindestens 1–5 Portionen hochverarbeiteter Lebensmittel zu sich nahmen, hatten im Vergleich zu Personen, die weniger als 1 Portion konsumierten, ein 80 % höheres Risiko für eine CED. Sowohl Softdrinks als auch verarbeitete gesüßte Nahrungsmittel, aber auch Snacks und verarbeitetes Fleisch gingen mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko einher. Der Konsum von unverarbeitetem weißen oder rohen Fleisch, von Milchprodukten, stärkehaltigen Lebensmitteln, Obst, Gemüse und Hülsenfrüchten erhöhte die Wahrscheinlichkeit einer CED nicht. Industrielle Verarbeitungsprozesse scheinen demnach einen entscheidenden Risikofaktor für die Ausbildung einer CED darzustellen.

Quelle:
• Narula,N. et al: Association of ultra-processed food intake with risk of inflammatory bowel disease: Prospective cohort study. British Medical Journal 2021: 374:n1554.doi:10.1136/bmj:n1554

Es gibt unzählige Studien, die gezeigt haben, dass es eine Verbindung vom Darm zum Gehirn gibt, die Darm-Hirn-Achse (Gut-Brain Axis) genannt wird. Hierüber hat das zentrale Nervensystem (ZNS) einen Einfluss auf verschiedene Funktionen des Darms z. B. auf die Darmmotilität. Andererseits gelangen aber auch Botenstoffe wie Neurotransmitter oder Zytokine vom Darm und dem Darm-assoziierten Immunsystem ins ZNS und können sich so auf neuronale Vorgänge und kognitive Funktion auswirken.

Das Darmmikrobiom setzt sich aus Billionen von Bakterien zusammen, von denen einige solche Botenstoffe, speziell kurzkettige Fettsäuren (z. B. Butyrat) bilden. Eine neue Studie zeigt, dass so das Darmmikrobiom die kognitive Funktion signifikant beeinflusst. Es wurden dabei Ergebnisse von Kognitionstests und Mikrobiomanalysen von knapp 600 Probanden untersucht. Die Personen, die eine höhere Diversität (alpha und beta) aufwiesen, schnitten bei den Kognitionstests besser ab. Es wurden auch einzelne Bakteriengattungen identifiziert, die positiv mit den Ergebnissen der Kognitionstests korrelierten. Beispiele sind die Gattungen Barnesiella, Akkermansia und einzelne Gruppen von Clostridia und auch Teile der Familie Lachnospiraceae. Die Gattung Sutterella hingegen war negativ mit den Kognitionsergebnissen assoziiert. Was diese Bakterien gemeinsam haben, ist dass sie kurzkettige Fettsäuren bilden, die schleimhaut-stabilisierende und anti-inflammatorische Wirkungen haben. Interessanterweise hat sich in Tiermodellen die Verabreichung von Butyrat als schützend vor vaskulärer Demenz und kognitiver Beeinträchtigung erwiesen.

Zusammenfassend bestätigt diese Studie, dass butyratbildende Bakterien essentiell für einen gesunden Darm sind, was sich wiederum auch positiv auf die kognitive Leistungsfähigkeit auswirken kann.

Quelle:
• Meyer K, Lulla A, Debroy K, et al. Association of the Gut Microbiota With Cognitive Function in Midlife. JAMA Netw Open. 2022;5(2):e2143941

Das Herpesvirus Epstein-Barr-Virus (EBV) ist bei der Primärinfektion Verursacher des Pfeifferschen Drüsenfiebers, kann lymphoproliferative Erkrankungen auslösen (Morbus Hodgkin) und persistiert nach Infektion lebenslang im Organismus. Mehr als 95 Prozent der erwachsenen Bevölkerung weltweit sind damit infiziert. EBV wird seit Jahren auch als mitursächlich oder fördernd für komplexe multisymptomatische Krankheitsbilder wie Chronic Fatigue Syndrom oder Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose diskutiert. Eine aktuelle Studie aus den USA hat nun einen Zusammenhang zwischen dem EBV-Virus und der Entstehung von Multipler Sklerose noch wahrscheinlicher gemacht.

Prof. Wolfgang Hammerschmidt von Helmholtz Munich und dem Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) räumt ein: „Die Studie macht es sehr wahrscheinlich, dass eine EBV-Infektion Voraussetzung für Multiple Sklerose ist; das heißt aber noch nicht, dass es die Ursache ist.“ Doch kann man davon ausgehen, so Hammerschmidt, dass ein Impfstoff gegen EBV überaus bedeutsam ist im Hinblick auf Krankheiten wie das Pfeiffersche Drüsenfieber, das mit EBV assoziierte Hodgkin Lymphom und eben möglicherweise auch die Multiple Sklerose. Eine erste Testphase des Impfstoffes ist für 2023 geplant. Damit wäre idealerweise der Risikofaktor für weitere neurodegenerativen Autoimmunerkrankungen gemindert.

Quellen:

• Deutsches Zentrum für Infektionsforschung, Epstein-Barr-Virus: DZIF und Helmholtz Munich entwickeln einen Impfstoff, Pressemitteilung vom 24. Januar 2022
• Originalpuplikation: Kjetil Bjornevik et al.; Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis; Science 375, 2022, DOI: 10.1126/science.abj8222

Vorhofflimmern entwickelt sich zu einem zunehmenden globalen Gesundheitsproblem und wird mit Herzversagen, Schlaganfall, kognitivem Abbau und Mortalität assoziiert. Für circa 20 % der Fälle macht man den Risikofaktor Adipositas verantwortlich. Im Rahmen einer US-amerikanischen Langzeitstudie (Cardiovascular Health Study/CHS) zur kardialen Gesundheit älterer Menschen wurde nun der Serumgehalt verschiedener freier Fettsäuren bestimmt, um mögliche Zusammenhänge mit einem Auftreten von Vorhofflimmern im höheren Lebensalter zu ermitteln. Die Autoren beschreiben einen protektiven Effekt insbesondere durch hohe Serumspiegel von GLA (γ-Linolensäure) für Vorhofflimmern.
 
Quelle:Pellegrini CN, Buzkova P, Lichtenstein AH, et al.: Individual non-esterified fatty acids and incident atrial fibrillation late in life. Heart 2021; doi: 10.1136/heartjnl-2020–317929